(一) 五种NAs药物疗效

1. 恩替卡韦(ETV)

III期临床试验ETV治疗48周，HBeAg阳性CHB患者中，HBV DNA转阴( <300copies/mL)率为67%、HBeAg血清学转换率为21%、ALT复常率为68%、肝组织学改善率为72%105。在HBeAg阴性CHB患者中，HBV DNA转阴(<300copies/mL)率为90%、ALT复常率为78%、肝组织学改善率为70%。

ETV治疗5年的随访研究表明，HBeAg阳性CHB患者接HBV DNA转阴(<300copies/mL)率可达94%，ALT复常率为80%。在NAs初治CHB患者中(HBeAg阳性或阴性)，ETV治疗5年的累积耐药发生率为1.2%，然而，在已发生LAM耐药的患者中，ETV治疗5年的累积耐药发生率升高至51%。应用ETV治疗5年的肝脏组织学研究显示，88%(55/57)获得肝纤维化改善，40%(4/10)肝硬化逆转。严重肝病患者有发生乳酸酸中毒的报告，应引起关注。

2. 替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)

III期临床试验表明，TDF治疗48周时HBeAg阳性CHB患者中HBV DNA转阴(<400copies/mL)率为76%、HBeAg血清学转换率为21%、ALT复常率为68%。在HBeAg阴性慢性乙肝患者中，HBV DNA转阴(<400copies/mL)率为93%、ALT复常率为76%。

TDF治疗5年的组织学改善率为87%，纤维化逆转率为51%;在治疗前被诊断为肝硬化的患者中(Ishak评分为5或6)，经5年治疗后，71%患者的Ishak评分下降至少1分。

经过8年TDF治疗，HBeAg阳性患者的HBV DNA转阴(<400copies/mL)率为98%，HBeAg血清学转换率为31%，HBsAg消失率为13%。HBeAg阴性患者的HBV DNA转阴(<400copies/mL)率为99.6%。未检测到TDF相关耐药。在长期治疗过程中，2.2%的患者发生血肌酐升高≥0.5 mg/dL，1%的患者发生肌酐清除率低于50 mL/min，长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生。

TDF治疗NAs经治患者48周至168周的研究显示，无论是LAM耐药、ADV耐药、ETV耐药，还是ADV应答不佳、LAM和ADV联合耐药等情况，TDF都表现出较高的病毒学应答，且耐受性良好。

3. 替比夫定(telbivudine，LdT)

国内III期临床试验的52周结果，以及全球多中心研究104周结果均表明，LdT抗病毒活性优于LAM，且耐药发生率低于LAM，但总体耐药率仍然偏高。基线HBV DNA<109copies/mL 及ALT≥2ULN的HBeAg阳性患者，或HBV DNA<107copies/mL的HBeAg阴性患者，经LdT治疗24周时如达到HBV DNA﹤300copies/mL，治疗到1年、2年时有更好的疗效和较低的耐药发生率。

LdT的总体不良事件发生率和LAM相似，但治疗52周和104周时发生3-4级肌酸激酶(CK)升高者为分别7.5%和12.9%，而LAM组分别为3.1%和4.1%。有个案发生肌炎、横纹肌溶解和乳酸酸中毒等的报告，应引起关注。本品与IFN-а类合用时可致末梢神经病，应列为禁忌。

4. 阿德福韦酯 (ADV)

国内外随机双盲临床试验表明，HBeAg阳性CHB患者口服ADV可明显抑制HBV DNA复制、促进ALT复常、改善肝组织炎症坏死和纤维化。对HBeAg阳性患者治疗1、2、3和5年时，HBV DNA<1000copies/mL者分别为28%、45%、56%和58%，HBeAg血清学转换率分别为12%、29%、43%和48%;耐药率分别为0%、1.6%、3.1%和20%。对HBeAg阴性患者治疗5年，HBV DNA<1000copies/mL者为67%、ALT复常率为69%;治疗5年时患者的累积耐药基因突变发生率为29%。

ADV联合LAM，对于LAM耐药的CHB患者能有效抑制HBV DNA，且联合用药者对ADV的耐药发生率更低。

ADV长期治疗5年时，血清肌酐升高超0.5mg/dL者达3%，但血清肌酐的升高为可逆性。长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生。

5. 拉米夫定(LAM)

国内外随机对照临床试验结果表明，口服LAM 100mg1次/d，可明显抑制HBV DNA水平;HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗1、2、3、4和5年时分别为16%、17%、23%、28%和35%。随机双盲临床试验表明，CHB伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经LAM治疗3年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及HCC的发生率。失代偿期肝硬化患者经LAM治疗后也能改善肝功能，延长生存期。

随治疗时间延长，病毒耐药突变的发生率增高 (第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%)。

表  HBeAg阳性CHB患者各种抗病毒治疗药物的疗效汇总（%）

表  HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者各种抗病毒治疗药物的疗效汇总（%）

 (二) NAs治疗中预测疗效和优化治疗

应用NAs治疗CHB，强调选高基因耐药屏障的药物;如果应用低耐药基因屏障的药物，应该进行优化治疗以提高疗效和减少耐药性产生。一项前瞻性多中心临床试验EFFORT研究1182年结果表明，对于LdT治疗早期应答良好的患者24周HBV DNA<300copies/ml=继续单药治疗，治疗2年88.6%的患者实现HBV DNA<300copies/ml，HBeAg血清学转换率为41.3%，耐药率为5.5%;对于LdT治疗早期应答不佳的患者(24周HBV DNA≥300copies/ml)，加用ADV优化治疗，2年HBV DNA<300copies/ml者为71.1%，耐药发生率为0.5%。应用优化治疗方案后，整体试验人群2年HBV DNA<300copies/ml者为76.7%，耐药率为2.7%。从国内外研究数据来看，优化治疗可以提高疗效减少耐药的产生，但总体耐药发生率仍高于ETV和TDF(非头对头比较)。

(三) NAs治疗的监测

1. 治疗前相关指标基线检测：(1)肝脏生化学指标，主要有ALT、AST、胆红素、白蛋白等;(2)病毒学标志，主要有HBV DNA和HBeAg、抗-HBe;(3)根据病情需要，检测血常规、血清肌酐和CK等，必要时可检测血磷和乳酸;(4)肝脏无创性肝纤维化检测，如肝脏弹性检测;(5)如条件允许，治疗前后可考虑肝穿刺检查。

2. 密切关注患者治疗依从性问题: 包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况，确保患者已经了解随意停药可能导致的风险，提高患者依从性。

3. 少见、罕见不良反应的预防和处理：NAs总体安全性和耐受性良好，但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生，如肾功能不全(主要见于ADV治疗)、低磷性骨病(主要见于ADV和TDF治疗)、肌炎(主要见于LdT治疗)、横纹肌溶解(主要见于LdT)、乳酸酸中毒等(可见于LAM、ETV、LdT)，应引起关注。建议治疗前仔细询问相关病史，以减少风险。对治疗中出现血肌酐、CK或乳酸脱氢酶明显升高，并伴相应临床表现者如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症的患者，应密切观察，一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等，应及时停药或改用其它药物，并给予积极的相应治疗干预。

4. 耐药监测：耐药是NAs长期治疗CHB所面临的主要问题之一。耐药可引发病毒学突破、生化学突破、病毒学反弹及肝炎发作，少数患者可出现肝脏失代偿、急性肝衰竭，甚至死亡。

(四) NAs耐药的预防和处理

1.严格评估患者是否需要抗病毒治疗：对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者(如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期)，特别是当这些患者年龄<30岁时，不宜开始抗病毒治疗。

2.NAs的选择：初治时优先推荐ETV和TDF(ⅠA)。

3.治疗中定期检测HBV DNA以及时发现原发性无应答或病毒学突破。一旦发生病毒学突破，应进行基因型耐药的检测，并尽早给予挽救治疗(详见下表)。对于NAs发生耐药者，改用PegIFN-α治疗的应答率较低139(ⅡA)。

表  NAs耐药挽救治疗推荐